最近，CAR-T疗法的日子并不算好过。

相信不少读者都听说过，去年11月底美国FDA正式表示，需调查一些CAR-T治疗后继发的T细胞恶性肿瘤案例，几天前“靴子终于落地了”：FDA对已获批的所有CAR-T疗法说明书上，都添加了“黑框警告”，提示存在继发T细胞恶性肿瘤的重大风险。这毫无疑问是影响CAR-T疗法的一次大事件，曾经的天之骄子还能不能继续策马奔驰呢？

不过今天，宾夕法尼亚大学研究团队在《自然·医学》发表的一份最新病例报告和分析指出[1]，CAR-T治疗后继发T细胞淋巴瘤（TCL）等T细胞恶性肿瘤，应该是非常小概率的事件，业界和广大患者无需过于惊慌，但也需要尽快找到方法，降低CAR-T治疗后高达近20%的第二原发性肿瘤（SPMs）发生率，并明确继发性TCL是否与CAR-T治疗相关，寻找应对之策。

作为癌症治疗领域最火热的赛道之一，CAR-T疗法一有风吹草动，引来的都是无数关注，更别说是FDA要求写明的药物不良反应中，最高级别的“黑框警告”了，所以也在今天，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）相关负责人在《新英格兰医学杂志》专门发文，解释“黑框警告”决定及目前的调查情况。

截至2023年12月底，FDA共接到22例CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤的报告，涉及6种已在美国商业化上市的CAR-T疗法中的5种；虽然由于案例数不足，且部分案例仍在调查中，尚无法明确CAR-T治疗与继发T细胞恶性肿瘤的相关性，但在3例完成基因测序的案例中，可从恶性T细胞克隆中检测到CAR转基因，提示可能的因果关系[2]。

当然公正地说，鉴于CAR-T疗法目前已在美国使用超过2.7万剂次，即使已报告的22例案例全部与CAR-T疗法有关，治疗也仍然是利大于弊，这应该也是FDA继续支持CAR-T疗法而不将它们撤下的主要理由，但黑框警告毕竟是加上了，而且FDA也明确要求临床工作者积极汇报相关案例，避免由于上市后不良反应报告偏少导致的风险低估。

宾大团队此次在《自然·医学》报告的1例CAR-T治疗后继发T细胞淋巴瘤案例，发生在患者接受阿基仑赛（Axi-cel）作为灰区淋巴瘤（GZL）三线治疗后的3个月，虽然患者的GZL当时仍处于完全代谢缓解（CMR）状态，但因PET/CT检查提示右肺下叶结节，患者随即接受了手术，切除结节及周边3个淋巴结，组织学检查确认肺结节为低分化肺鳞癌（患者NSCLC在术后5个月复发，并因此最终不治身亡）。

意外的是，3个切除淋巴结中的1个并无肺癌细胞浸润，从中检出的却是TCL细胞，经免疫组化染色后进一步确认为CD8⁺外周非特指型TCL（PTCL-NOS）；实时荧光定量PCR（qPCR）检测则显示，肿瘤样本中仅有0.005%细胞存在CAR转基因，且更有可能是CAR-T细胞浸润到了肿瘤中，因此研究者们认为本例继发性TCL应为CAR转基因阴性。

研究者们进一步分析后认为，导致TCL的恶性T细胞克隆可能在患者接受CAR-T输注时，就已存在于患者体内，但很难确认CAR-T制备、输注和同步发生的NSCLC及其相关炎症中，哪一个才是激活恶性克隆的元凶；患者相对高龄（64岁），此前接受过化疗及PD-1抑制剂治疗等因素，更使问题显得扑朔迷离，不过研究者们也在TCL中检出了JAK3基因变异，既往CAR-T治疗继发性TCL中也报告过JAK3变异，它是否参与TCL发生有待明确。

最后，研究者们回顾性分析了宾大医疗系统2018年以来，使用CAR-T疗法治疗的449例血液系统恶性肿瘤（含多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病和非霍奇金淋巴瘤）患者，在中位随访时间达到10.3个月时，已有16例（3.6%）患者发生第二原发性肿瘤（SPMs），预估的5年SPMs累积发生率则为17.0%，其中15.2%为实体瘤，剩余则为血液系统癌症；继发实体瘤患者从接受治疗到SPMs的中位时间为26.4个月，血液系统癌症则为9.7个月。

17.0%这个数字看似不低，其实与同类研究报告的数据基本相符[3]，说明CAR-T治疗后的SPMs还真不少见，但这个风险对于目前接受CAR-T治疗的大多数患者来说有点“远在天边”的感觉，眼前的复发/难治性血液系统恶性肿瘤才更可怕，不过宾大团队也提出，未来可考虑降低清髓化疗强度、加强临床监测来应对SPMs问题，并采用专门设计的疗法清除异常表达CAR的恶性细胞[4]。

参考文献：

[1]Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J]. New England Journal of Medicine, 2024.

[2]Ghilardi G, Fraietta J A, Gerson J N, et al. T-cell Lymphoma and Secondary Primary Malignancy Risk After Commercial CAR T-cell Therapy[J]. Nature Medicine, 2024.

[3]Cappell K M, Kochenderfer J N. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2023, 20(6): 359-371.

[4]Ruella M, Barrett D M, Shestova O, et al. A cellular antidote to specifically deplete anti-CD19 chimeric antigen receptor–positive cells[J]. Blood, 2020, 135(7): 505-509.