实体瘤相关细胞因子释放综合征（CRS）因肿瘤微环境、抗原分布及治疗背景具有一些特殊性。

病理生理：驱动肿瘤微环境

实体瘤 CRS 的病理生理复杂性主要源于 TME 的异质性与免疫抑制特性。

1. TME 的免疫抑制与细胞因子紊乱
   

   实体瘤 TME 含大量免疫抑制细胞（如髓系来源抑制细胞/MDSCs、调节性 T 细胞 /Tregs）及抗炎细胞因子（IL-10、TGF-β），这些成分既可能通过抑制免疫活化，降低 CRS 发生率，也可能因 “免疫活化 - 抑制失衡” 导致细胞因子 “蓄积后爆发”，加剧重症 CRS 风险。此外，TME 的致密基质与高间质压阻碍 CAR-T 细胞等免疫效应细胞浸润，可能导致局部细胞因子浓度过高（损伤肿瘤周围组织），而全身循环中细胞因子波动延迟，引发不典型 CRS 发作。

2. 肿瘤抗原的 “靶向脱瘤毒性” 风险更高
   

   实体瘤的肿瘤相关抗原（如上皮抗原）常与健康组织交叉表达（如广泛分布的上皮抗原），而血液系统肿瘤抗原（如 CD19）多局限于造血细胞。这种抗原分布特性使实体瘤 CRS 更易出现 “靶向脱瘤毒性”—— 免疫细胞攻击表达同源抗原的健康器官，进而加重炎症反应。例如，高表达且广泛分布的抗原（如部分上皮抗原）即使在肿瘤负荷较小时，也可能引发严重 CRS；而局限表达的抗原（如胃上皮特异性 Claudin-18.2）则可降低 CRS 风险（CLDN18.2-CAR-T 治疗胃 / 胰腺癌时，94% 患者仅为 1-2 级 CRS）。

3. 内皮细胞活化与血管异常的叠加影响
   

   实体瘤 TME 的血管结构紊乱（密度不均、内皮细胞连接松散、细胞质突起异常），可促进液体与血浆蛋白外渗，升高间质压；同时，IL-6 通过 “反式信号通路” 激活内皮细胞（表达 gp130），进一步加剧血管渗漏与凝血异常，形成 “细胞因子释放 - 内皮活化” 的正反馈 loop，最终增加低血压、弥散性血管内凝血（DIC）等重症 CRS 表现的发生率。

临床特征

1. 发生率因治疗类型差异显著，整体数据稀缺
   

   实体瘤 CRS 的发生率缺乏统一统计（因疗法普及度与研究阶段不同），但不同免疫疗法的风险梯度明确：

• 双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）
  风险最高，如治疗广泛期小细胞肺癌的 Tarlatamab（DLL3-BiTE）CRS 发生率 51%，治疗葡萄膜黑色素瘤的 Tebentafusp（gp100-BiTE）达 89%；
• CAR-T 细胞疗法
  目前处于实体瘤 III 期试验阶段（如抗 CEA CAR-T 治疗胰腺癌），CRS 发生率 57%-93%（与血液系统类似，但重症率因 TME 影响尚不明确）；
• 免疫检查点抑制剂（ICIs）
  风险最低（约 1%），但易漏报，多表现为轻度流感样症状，仅个案报道严重 CRS（如 PD-1 抑制剂联合 CTLA-4 抑制剂引发 4 级 CRS）。

2. 症状可能不典型，鉴别诊断难度更高。
   

   实体瘤 CRS 的临床谱虽与血液系统类似（从发热到多器官功能障碍），但存在两点特殊：

• 症状延迟或不典型
  因 TME 阻碍免疫细胞浸润与细胞因子扩散，部分患者 CRS 发作时间延迟（如 ICIs 相关 CRS 可在用药后 1-30 天出现），且可能缺乏典型发热（仅表现为乏力、肝酶升高）；
• 需排除实体瘤特有并发症
  鉴别诊断时需排除肿瘤溶解综合征（实体瘤罕见但致死率高，与 CRS 均可能出现电解质紊乱，需通过乳酸脱氢酶、尿酸等指标区分）、肿瘤进展引发的器官损伤，而非仅关注感染（血液系统 CRS 的主要鉴别方向）。

3. 分级系统适用性有限
   

   目前临床常用的ASTCT 分级系统（基于发热、低血压、缺氧）源于血液系统 CRS 数据，对实体瘤的适配性不足：例如，实体瘤患者常合并基础器官功能不全（如肺癌患者的慢性肺病），相同程度的缺氧在实体瘤患者中可能提示更严重的 CRS，但分级系统未纳入基础疾病权重；此外，实体瘤 CRS 常伴随 “局部组织损伤”（如肝转移患者的肝衰竭），而 ASTCT 分级未涵盖器官特异性毒性，可能低估病情严重度。

管理与研究

1. 缺乏专属管理指南，依赖血液系统标准的 “适应性应用”目前全球尚无实体瘤 CRS 的专属管理指南，临床多参考血液系统 CRS 方案（如 ASCO 指南），但需调整以适配实体瘤特点：

• 支持治疗
  实体瘤患者（如肾癌、肝癌）常合并肾功能不全或肝硬化，补液时需严格控制容量（避免加重水肿），优先选择血管加压药维持血压，而非单纯补液；
• 再挑战决策更谨慎
  实体瘤免疫治疗多为姑息性目的（如晚期肺癌），CRS 再挑战需权衡 “肿瘤控制获益” 与 “毒性风险”—— 轻度 CRS（1-2 级）后可谨慎尝试（如 ICIs 再挑战后复发 CRS 多仍为 1-2 级），但 BiTEs、CAR-T 等疗法的再挑战数据仅为个案报道，缺乏循证支持；
• 皮质类固醇的争议更大
  皮质类固醇是托珠单抗难治性 CRS 的二线药物，但实体瘤中其对免疫治疗长期疗效的影响不明确（血液系统中早期研究提示可能降低 CAR-T 疗效，近期数据无定论，而实体瘤缺乏相关分析），临床需避免过度使用、。

2. 生物标志物临床实用性差，缺乏特异性指标血液系统 CRS 中常用的生物标志物（如 IL-6、CRP）在实体瘤中价值有限：

• IL-6
  虽参与实体瘤 CRS 病理生理，但血清水平与症状严重度、治疗响应无明确相关性（如部分轻度 CRS 患者 IL-6 显著升高，而重症患者可能因 TME 截留细胞因子导致外周血 IL-6 正常）；
• CRP
  虽易获取且成本低，但缺乏特异性（感染、肿瘤进展均可升高），且其升高滞后于临床症状（约 24-48 小时），无法指导早期干预。目前仅个案研究提示铁蛋白、肝细胞生长因子（HGF）可能区分实体瘤 CRS 与免疫相关噬血细胞综合征（irHLH），但尚未普及。

3. 未来研究聚焦 “实体瘤特异性解决方案”针对实体瘤 CRS 的研究正围绕 “克服 TME 障碍” 与 “降低脱瘤毒性” 展开：

• 预防策略
  探索风险适应性给药（如根据肿瘤抗原密度调整 CAR-T 剂量）、BiTEs 皮下注射或逐步递增剂量（减少急性细胞因子释放）；
• 新型疗法
  开发靶向 TME 免疫抑制的药物（如 MDSCs 抑制剂），减少 CRS 触发；探索血浆置换（用于重症难治性 CRS，实体瘤中仅 1 例肝癌患者成功案例）、自杀基因系统（如 iCasp9 修饰 CAR-T 细胞，可诱导细胞凋亡以控制毒性）；
• 风险分层工具
  需纳入实体瘤特征（如 TME 免疫评分、抗原分布、基础器官功能），开发更精准的风险预测模型，而非依赖血液系统的 “肿瘤负荷” 单一指标。

综上，实体瘤 CRS 的核心特点可概括为：TME 驱动的病理生理复杂性、临床症状与鉴别诊断的特殊性、管理指南的空缺与个体化需求，这些特点决定了其不能直接套用血液系统 CRS 的认知与方案，需针对性研究与实践。

参考资料

Cytokinereleasesyndromeinsolidtumors， Cancer. 2025 Sep 1;131(17):e70069. doi: 10.1002/cncr.70069.

Cytokine release syndrome and cancer immunotherapies - historical challenges and promising futures.Front Immunol. 2023 May 25;14:1190379. doi: 10.3389/fimmu.2023.1190379.