过去的一年是细胞疗法行业迅猛发展的一年。放眼全球，首款TIL疗法Amtagvi(lifileucel)获批上市，标志着细胞治疗进入治疗实体瘤新时代；Afami-cel的上市也蓄势待发，有望成为全球首款TCR-T疗法。最为瞩目的CAR-T领域获批上市的产品突破10款，国内也迎来了第五款上市CAR-T产品，实现了跨越性进展。除了成绩斐然，整个免疫细胞疗法行业都处于迭代升级的潮头之上，正在迅速成长为继手术、放疗、化疗三大传统手段之后的新型肿瘤治疗的支柱性手段。
身处高速发展的行业之中，技术突破的接连不断与细分领域的异军突起可谓乱花渐欲迷人眼，如果无法把握细胞免疫治疗产业的发展关键，只能在迷失方向的同时与产品升级的浪潮失之交臂。但当我们换个思路，以终为始，不论从企业是从监管出发，行业当前的多样化发展其实都是为了共同目的：企业的目标是研制出更为安全、有效、成本更低、可及性更高的产品，占有市场的一席之地实现盈利；监管机构是为了保证进入市场的产品要切实符合安全、有效的基础上，保证质量可控和批间稳定性等基本要求。瞄准并把握这些不变的需求，是在日新月异的市场与行业变革中保持理性思考，避免盲目内卷，护航未来发展的基础。细胞疗法作为“活的药物”的特殊属性，注定企业与监管方都要面临CMC（chemistry、manufacturing、control）工艺与质控的挑战。三款已上市CAR-T产品Breyanzi、Abecma和Carvykti都曾因CMC问题被FDA退审发补，耗时最长的“受害者”当属近期获批的全球首个TIL疗法Amtagvi，原定于2020年的上市计划一波三折，终于在3年后成功上市。更不巧的是，去年年末一场黑天鹅事件席卷CAR-T，加上监管部门对新药审批的收紧，CMC已然是产品能否成药的决定性因素。当前，整个细胞疗法行业都在针对现有疗法存在的问题进行多样化的改进研究与创新探索，从改造优化产品设计，扩宽细胞疗法在疾病治疗的边界，到开发不同的细胞来源，在通用性、安全性等方面提高可及性的尝试，企业与研究人员在细胞治疗领域不断进行思路、技术进行全方位的创新。伴随着第一批接受验证的免疫细胞治疗产品涌入市场，国内外纷纷颁布了更为成熟的最新指南，以便引导行业在应用转化落地的过程中有法可依、审批顺畅。为规范化CGT药品的CMC内容，早在2020年初，FDA就曾发布前沿疗法（Advanced therapies）的CMC指南。今年1月，FDA发布了《针对CAR-T细胞疗法开发的最终行业指南》（以下简称“FDA《最终指南》”），针对CAR-T疗法涉及的化学制剂成分、生产和控制（CMC）以及药理毒理和临床研究设计给出了具体建议。FDA最终指南开篇明确到，该指南除了用于CAR-T细胞产品外，其中一些信息和建议也可适用于其他免疫细胞产品，如CAR-NK细胞或TCR-T细胞，也表明了对于不同来源的细胞疗法发展的支持与关注。以细胞治疗产品的原料选择为例，细胞疗法存在的可及性与安全性问题，刚好对应着行业在细胞疗法细分领域的不断探索。FDA最终指南中提到，由于患者或供体的差异，细胞起始材料可能是CAR-T细胞质量和功能批次间差异的主要来源。不仅细胞的采集、处理、储存、运输要有完整的分析方法、评估标准，同种异体细胞作为初始材料时，还需确定捐献者资格，包括筛选和检测相关传染病病原体和疾病。此外，指南建议对每批产品建立身份链（Chain of Identity，CoI），即对疗法的处理和治疗全过程进行追踪标记，以降低生产风险。CMC要求在FDA《最终指南》中占了非常大的比重，不仅突出了FDA对于产品质量工艺的严格要求，也反映出CMC在细胞治疗产品的成药中占据重要地位。原材料方面力求有品质保证，并且全程可追溯，载体方面除了常规的生产、测试、放行和稳定性规定外，还有对载体生物活性的功效检测，并重点关注微生物污染等安全性检测。这也与CDE发布的《细胞治疗产品生产质量管理指南》（以下简称“CDE《质量指南》”）中的要求不谋而合：原材料采集到患者使用的全过程中进行风险评估与控制策略，做到材料、产品正确标识且可追溯，保证生物安全的设备场地、操作标准，防止微生物污染及交叉污染。
在生物制品的生命周期中，由于对产品和工艺的理解加深，有一些新技术新设备的应用，市场需求的增加，公司运营成本的考虑，不可避免的对产品工艺等进行各种变更。或者说变更才是一个高速发展的行业的常态。变更不可避免，但可以前置变更考量，开始得越早越好，尽量在确证性临床研究开展之前就实施大量且重要的变更，避免延长评审。FDA和CDE均建议在研发期间提早制定CAR-T产品变更研究的研发计划和策略，而这个时间节点在于进入确证性临床试验之前，应使得这一阶段使用的制造流程能够与商业化生产密切衔接，简化扩展制造规模的过程。2023年11月，CDE在《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》（以下简称“CDE《变更指南》”）中，明确了CAR-T疗法基因修饰系统、其他原材料、制剂处方、储存、运输、使用、生产场地、生产线、生产工艺均可以进行有条件的变更。并鼓励了申请人/持有人基于“质量源于设计”的研发理念，探索CAR-T细胞疗法从生产物料到工艺等各个药学方面对于产品质量和安全性的影响。这给以CAR-T为代表的细胞疗法迭代和优化升级留下了空间。2023年7月FDA发布《人类细胞和基因治疗产品的生产变更和可比性》建议“在开始确证性临床研究之前引入任何广泛的生产变更”，并且明确指出变更的可比性研究也是细胞产品发起CMC变更时的重点关注之一。FDA《最终指南》也对CAR-T变更进行了具体的阐释，建议发起人从细胞设计、制造工艺、生产设施等方面进行考虑，并进行分析评估，以应对CAR-T细胞产品生命周期中存在的开发或批准后可能产生的变化与影响。对于需要进行的生产变更，确定关键质量属性（CQA）的可接受范围和关键工艺参数的操作范围有助于进行风险评估和对变更进行评价。如一个有手动清洗步骤的细胞治疗产品，其细胞清洗持续时间已经确定的话，则会更容易过渡到自动化清洗工艺。对于变更的可比性研究方案，CDE明确给出了两个策略：变更前后批次的头对头对比分析和变更后批次与变更前历史批次数据的对比分析（优先采用第一种策略）。同时，鉴于现阶段CAR-T产品的质量属性与安全性及有效性之间的关系仍未充分建立，FDA和CDE都提到了变更前后可能需要进行非临床和/或临床桥接研究来支持产品的可比性，以最终证明“变更不会对产品质量产生不利影响”。
可持续的CMC能力对于企业实现产品价值至关重要。现代细胞疗法技术不断推陈出新，对于细胞治疗产品，想要建立端对端的质量管理体系，同时兼顾降本、增效的产品生产诉求，最好的办法还是借助先进的制备工艺及封闭自动化生产系统。CDE《变更指南》鼓励申请人/持有人采用安全性级别更高的原材料和更安全的基因修饰系统，开发封闭或半封闭的制备工艺，提高质量标准，优化分析方法等，也全面考虑到了细胞培养环节常见自动化生产设备和新型在线过程控制分析技术的应用可能会在变更研究中引入较多未知因素，因而带来较大挑战，并对在临床阶段和上市阶段变更做出来不同规定。FDA也建议在启动临床研究时使用由具有可扩展性潜力的制造工艺产生的产品，减少后期临床开发中制造工艺扩大时延迟的可能性。无论是CDE还是FDA，均释放了鼓励生产工艺与时俱进，朝着可扩展、自动化、封闭式发展的信号。换言之，企业越早引入自动化生产工艺，越有利于变更的顺利进行。对于企业而言，搭建好CMC的基础，不仅是满足当前生产需求的必要措施，更是对于未来必将面临的市场竞争的未雨绸缪。采用全自动全封闭制备工艺，不仅可以更方便的建立全流程的追溯体系，减少因为多环节操作带来的风险，还可以减少对人员的依赖。借助中国原材料、供应链、工程师等成本优势，可以预见，未来细胞疗法的CMC成本将大幅降低，助力细胞疗法摘下“天价”的帽子，让“神药”有机会惠及更多患者。
目前，细胞疗法已经呈现出向着多靶点、多编辑位点、通用型、模块化等不同方向发展的趋势。不同类型的细胞疗法所涉及的工艺存在不同程度的差异，离不开更为成熟、完善的监管指导，也需要效率更高、更适合不断迭代的技术产品支撑。赛默飞推出了Thermo Scientific™ 细胞治疗系统CTS系列实验室设备，专门根据细胞治疗生产企业的产品和生产工艺特点开发，可满足GMP和洁净室对细胞和基因治疗生产的需求，不仅涵盖设备、文档和认证以及合规服务，在合规性上更是有着前瞻性的布局。赛默飞作为一家致力于科学仪器设备的供应商，同时又是大多数制药企业的长期合作伙伴，积累了多年仪器设备关于GMP合规性的经验，更在2023年11月成为国家药监局向药品检查合作计划（PIC/S）的正式申请者，致力于符合全球最严谨的GMP规范PIC/S（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme），为药企进一步提高药品质量，保障用药安全，搭建可持续的CMC体系，顺利通过监管审查，助力细胞治疗产品加速放行，做好全方位的保驾护航。
