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综述|CAR-T细胞疗法在免疫介导神经系统疾病中的应用

2024-09-20 15

针对免疫介导的神经系统性疾病,如多发性硬化症(MS)、重症肌无力(MG)、视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD),目前的治疗方法主要有疾病修饰疗法(Disease Modifying Therapies, DMTs)、自体造血干细胞移植以及CAR-T疗法。

疾病修饰疗法通过调节或耗竭免疫系统来发挥作用,减缓疾病的进展,这类疗法可以帮助患者保持独立生活的能力,并减少长期并发症的风险。不过,目前的疾病修饰疗法在某些情况下并不能有效控制这些疾病的进展。

自体造血干细胞移植是一种有效的治疗方式,但它是一种基于高强度化疗的疗法,伴有短期和长期的各种副作用。

CAR-T疗法作为一种新兴的治疗手段,可能比现有的治疗方式更具有针对性和选择性,同时可减少长期免疫抑制药物的使用。该疗法已在一些早期临床试验中展示出显著疗效,并且副作用相对较少。

因此,CAR-T疗法在免疫介导神经系统性疾病中的应用越来越受关注。

2024年7月,来自英国谢菲尔德大学神经科学研究所的Gavin Brittain等学者在《Annals of neurology 》期刊上发表了题为“The Role of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Immune-Mediated Neurological Diseases.”的综述性论文。论文针对免疫介导神经系统疾病,探讨了标准疾病修饰疗法、造血干细胞移植以及CAR-T疗法的相关内容,特别是CAR-T疗法在这些疾病中的最新治疗进展和未来方向。论文指出,CAR-T疗法在多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病和重症肌无力等疾病中的初步试验中取得了积极的结果。“细胞知聊”为你带来相关内容介绍。


免疫介导神经系统疾病的免疫介导机制


多发性硬化症(MS)、重症肌无力(MG)等是致残性神经疾病,有共同免疫介导机制,其中B 细胞发挥了核心作用。在多发性硬化症(MS)中,B 细胞通过多种机制驱动疾病进展,如向T细胞呈递抗原、产生促炎细胞因子并在周围环境中发挥作用。

然而,对于大多数神经免疫介导疾病,包括多发性硬化症(MS),尚未确定具体的致病性抗体。目前只发现两种疾病有明确致病性抗体:重症肌无力(MG)与乙酰胆碱受体或肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体相关;视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)与水通道蛋白4(AQP4)-免疫球蛋白G(IgG)抗体相关。

这些疾病尚无治愈方法,未来的治疗策略可能会集中在寻找方法“重置”免疫系统,以实现长期免疫耐受,不再需要持续的免疫抑制治疗。

标准疾病修饰疗法


在免疫介导疾病中,疾病修饰疗法(DMTs)已取得相当大的进展。单克隆抗体的应用彻底改变了这些疾病的管理方式。

对于高度活跃或难治性的免疫介导神经系统疾病,治疗选择包括:

  • Alemtuzumab(抗CD52抗体)用于复发型多发性硬化症(RRMS)。

  • Ocrelizumab(抗CD20抗体)用于复发型多发性硬化症(RRMS)。

  • Ofatumumab(抗CD20抗体)用于复发型多发性硬化症(RRMS)。

  • Natalizumab(抗α4整合素抗体)用于复发型多发性硬化症(RRMS)。

  • Rituximab(抗CD20抗体)用于视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)和重症肌无力(MG)。

  • Satralizumab(抗白细胞介素-6抗体)用于视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)

  • Inebilizumab(抗CD19抗体)用于视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)。

  • Eculizumab(C5抑制剂)用于视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)和重症肌无力(MG)。

抗CD20抗体在减少复发型多发性硬化症(RRMS)复发方面效果显著,抗CD19抗体在视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)中也有效。这些成果促使人们对这些疾病的潜在发病机制进行了重新思考,但它们并非治愈方法,仍需长期使用药物。长期使用可造成潜在的不良效应和不断增加的医疗费用。

因此,理想的治疗目标是,通过一次性的免疫抑制治疗,患者可以获得长期的免疫抑制自由和治疗活动自由。具体到MS,意味着患者不仅能减少疾病的复发次数,还能阻止疾病的进展。

造血干细胞移植


过去20年,自体造血干细胞移植(aHSCT)在免疫介导神经系统疾病中的应用日益增多。aHSCT是一种涉及髓系和淋巴系细胞的破坏与重建的疗法,目的是创造一个新的、具有耐受性的免疫系统。

自体造血干细胞移植(aHSCT)的主要适应症包括对疾病修饰疗法(DMTs)无效的复发型多发性硬化症(RRMS)、其他难治性类型的MS、慢性炎症性多发神经根病、视神经脊髓炎(NMO)、重症肌无力(MG)和僵人综合征

一项重症肌无力(MG)的三期试验显示,自体造血干细胞移植(aHSCT)比疾病修饰疗法(DMTs)更安全有效,且无严重毒性。目前有多项欧洲三期试验正在进行中,目的是评估aHSCT在复发型多发性硬化症(RRMS)治疗中的作用。

尽管aHSCT相对安全,但仍存在治疗相关死亡风险和免疫力丧失等问题,因此需要进一步完善重置免疫系统的能力,以减少毒性并改善长期结局。

CAR-T疗法


CAR - T 治疗理论上比单克隆抗体更能广泛清除自身反应性 B 细胞,尤其在炎症组织和淋巴器官中。此方法对多发性硬化症(MS)患者尤其重要,因其发病与 EB 病毒感染及自身反应性 B 细胞有关。

目前有多项 CAR - T 疗法在免疫介导神经疾病中的临床试验正在进行中。


CAR - T 治疗视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)


一项针对12例难治性视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者的自体BCMA CAR-T疗法(NCT04561557)的中期结果显示,所有患者在临床检查评分上都有所改善,12名患者中有11名处于缓解状态。部分患者的AQP4-IgG抗体水平有所下降。

此外,患者在临床检查、视力功能、肠道和膀胱功能、生活质量以及行走能力方面均有所改善。所有患者出现血液学毒性(贫血和白细胞减少)以及1级或2级细胞因子释放综合征(CRS),部分患者出现感染,少数有短暂胃肠道不适。


CAR - T 治疗重症肌无力(MG)


Granit等人报告了首个使用RNA编码的自体抗BCMA rCAR-T疗法(rCAR-T)治疗重症肌无力(MG)的研究(NCT04146051)。他们认为mRNA的短暂性、非复制特性能够带来可预测的药物代谢动力学特征,从而获得更好的安全性,且不需要淋巴细胞耗竭处理。

该研究中,12名患者按计划完成了治疗,且治疗过程安全并耐受良好。在长达9个月的随访中,观察到重症肌无力严重程度量表评分下降,评分下降具有临床意义。未观察到剂量限制性毒性、CRS或神经毒性,但有患者因特定原因退出。

另外,Haghika等人通过使用靶向CD19的CAR-T细胞治疗一名难治性重症肌无力(MG)患者。随访时间内,仅有自限性转氨酶升高这一不良事件发生,而在Besinger疾病活动评分和量化重症肌无力QMG评分方面观察到了临床改善。截至报道时,患者正使用免疫抑制治疗,但计划停用。


CAR - T 治疗多发性硬化症


两名分别患有继发性和原发性进展型多发性硬化症(MS)患者,均接受了单剂量自体 CD19 CAR - T 细胞治疗。这两名患者之前接受奥瑞珠单抗(ocrelizumab)治疗无效,接受氟达拉滨和环磷酰胺预处理后输注 CAR - T 细胞。

第一位患者患继发性进展型多发性硬化症(MS)长达 23 年。输注 CAR - T 细胞后,患者经历一级 CRS 及转氨酶升高,残疾状况暂时恶化。虽然,患者最终扩展的残疾状态量表(EDSS)评分回到基线水平,但治疗两个月后 MRI 发现新脊髓病变。随访时,患者脑脊液中免疫球蛋白产生减少。

第二位患者患原发性进展型多发性硬化症(MS)已有 4 年。输注 CAR - T 细胞后,随访期间仅出现一过性转氨酶升高,扩展的残疾状态量表(EDSS)评分稳定,未观察到脑脊液中免疫球蛋白产生减少。


CAR-T治疗免疫介导神经疾病的作用机理


Fischbach等人认为,CAR-T细胞能够进入中枢神经系统,或能消除那些与多发性硬化症(MS)进展相关的细胞,而这些细胞的活动与复发无关。目前有几个针对复发性和进展性MS的1/2期CAR-T细胞临床试验正在进行中,主要针对CD19阳性的细胞。

为了明确CAR-T细胞治疗在自身免疫性神经系统疾病中的作用,仍需要更多的研究来验证长期效果,并确定最佳的患者选择标准。随着技术的进步和临床试验的开展,CAR-T细胞疗法有望成为治疗这类复杂疾病的有力工具。

结论


一直以来,人们孜孜不倦地寻找治疗免疫介导神经系统疾病的方法。

在本文提及的治疗方法中,自体造血干细胞移植(aHSCT)已被证明是极为成功的,尤其对复发型多发性硬化症(RRMS)的治疗。CD20 B细胞耗竭疗法的有效应用表明,自身反应性的B细胞是这类病症的一个成功治疗靶点。

CAR-T疗法是一种潜在的新方法,特别是针对B细胞的构建物,如几乎存在于所有B细胞上的CD19抗原。这种方法有可能选择性地靶向并修正有缺陷的免疫系统,带来持久的疗效,并减少对长期免疫抑制的需求,从而具有重要的临床意义和经济效益。然而,为了证实其长期安全性和有效性,还需要更多的临床试验和长期跟踪研究的数据支持。


参考文献:

Brittain, Gavin et al. “The Role of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Immune-Mediated Neurological Diseases.” Annals of neurology vol. 96,3 (2024): 441-452. doi:10.1002/ana.27029


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