γδT细胞是一类特殊的T细胞亚群，其T细胞受体（TCR）由γ链和δ链组成，与传统的αβT细胞不同。它们在免疫系统中兼具天然免疫和适应性免疫的特点，能够直接识别并杀伤肿瘤细胞。γδT细胞主要分布在黏膜和上皮组织，如皮肤、消化道和生殖道等。其独特的生物学特性使其在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。

γδT细胞通过多种机制发挥抗肿瘤作用：

1. 细胞毒性作用：γδT细胞可以直接杀伤肿瘤细胞，主要通过释放穿孔素和颗粒酶破坏肿瘤细胞膜，或通过诱导凋亡的方式。

2. 分泌细胞因子：γδT细胞能够分泌大量的细胞因子，如干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些细胞因子不仅可以直接抑制肿瘤细胞生长，还能激活其他免疫细胞，增强整体免疫反应。

3. 免疫监视功能：γδT细胞在肿瘤微环境中具有免疫监视作用，能够识别肿瘤细胞的早期变化，并及时启动免疫反应。

近年来，γδT细胞在肿瘤治疗中的临床应用逐渐增多，显示出良好的疗效和安全性：

1. 血液系统肿瘤：γδT细胞疗法在治疗白血病、淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面取得了显著进展。例如，基于Vδ1T细胞的CAR-γδT细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中展现出较高的客观缓解率和完全缓解率。

2. 实体瘤：γδT细胞在多种实体瘤的治疗中也显示出潜力，如肝癌、肾癌、肺癌等。研究表明，γδT细胞治疗能够延长晚期肝癌和肺癌患者的总生存期。

3. 联合治疗：将γδT细胞疗法与其他传统治疗手段（如化疗、放疗）或新兴治疗策略（如免疫检查点抑制剂）联合使用，可以进一步提高治疗效果。

4. 优化体外扩增技术：目前γδT细胞在体外扩增的数量和稳定性仍存在不足，未来需要进一步优化扩增方法，以满足临床治疗的需求。

5. 拓展适应症范围：除了血液系统肿瘤和实体瘤，γδT细胞在自身免疫病、感染性疾病等其他疾病领域的应用也具有潜在价值。

6. 提高治疗持久性：针对通用型CAR-γδT细胞在患者体内持久性不足的问题，可以通过优化CAR结构、基因编辑等策略来增强其在体内的增殖能力和生存时间。

7. 深入研究肿瘤微环境：进一步探究肿瘤微环境中γδT细胞的作用机制及其与其他免疫细胞的相互作用，有助于开发更精准、更有效的治疗策略。

   γδT细胞的生物学特性

   γδT细胞是一类特殊的T细胞亚群，其T细胞受体（TCR）由γ链和δ链组成，与传统的αβT细胞不同。它们主要分布在肠道、呼吸道和皮肤等上皮组织中，仅占外周血T细胞的1%-5%。γδT细胞兼具天然免疫和适应性免疫的特点，能够快速响应感染和肿瘤细胞。与αβT细胞不同，γδT细胞不依赖于主要组织相容性复合体（MHC）限制的抗原呈递，从而具备了更广谱的抗感染和抗肿瘤能力。

   γδT细胞的抗肿瘤机制

   

   直接杀伤机制

   γδT细胞能够通过多种途径直接杀伤肿瘤细胞。首先，它们通过分泌穿孔素和颗粒酶，直接溶解肿瘤细胞。此外，γδT细胞还可以通过Fas/FasL通路诱导肿瘤细胞凋亡，并且通过TRAIL信号通路进一步杀伤癌细胞。

   间接调节机制

   除了直接杀伤肿瘤细胞外，γδT细胞还能够通过激活其他免疫细胞来增强全身的免疫反应。它们能够激活B细胞、树突状细胞（DC）以及其他T细胞。γδT细胞分泌的干扰素γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF-α）能够有效地抑制肿瘤的生长和扩散。

   对低突变负荷肿瘤的作用

   γδT细胞具有识别早期肿瘤代谢变化的能力，因此对低突变负荷的肿瘤具有较好的治疗效果。特别是在一些对传统免疫治疗不敏感的肿瘤类型中，γδT细胞展现出显著的潜力。

   γδT细胞的临床研究进展

   全球临床研究现状

   γδT细胞疗法在全球范围内已有多项临床试验进行中，主要集中在实体瘤和血液瘤领域。欧美和中国的多家公司和研究机构，如瑞创生物和药明巨诺，已经在临床前及一期研究中取得了初步成果，显示出γδT细胞在癌症治疗中的潜力。截至2022年11月，至少有48项γδT细胞相关临床试验在ClinicalTrials上注册，其中30项正在进行中，大多数为I期试验。

   日本的临床应用案例

   在日本，γδT细胞疗法已经被用于治疗晚期肺癌和肾癌，并取得了显著的临床效果。例如，一项针对晚期肾癌患者的研究显示，经过γδT细胞疗法治疗后，转移性病灶明显缩小，患者生存期得以延长。

   中国的临床探索

   在中国，γδT细胞疗法同样得到重视，并逐步进入临床试验阶段。暨南大学的研究团队在第三届国际生物治疗大会上发布了γδT细胞用于晚期肝癌和肺癌治疗的临床观察结果，证明了其在改善患者生存质量方面的积极作用。例如，一项研究显示，晚期肝癌和肺癌患者的中位生存期为42.4个月，总生存率达到27.78%。

   γδT细胞在其他疾病中的应用

   抗感染与抗病毒

   γδT细胞在抗感染免疫中发挥重要作用，特别是在对慢性丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）和甲型流感病毒等的抑制中表现出色。其快速响应感染源的特点，使其成为应对病毒感染的潜在治疗选择

   组织修复与抗衰老

   γδT细胞具有促进组织修复和再生的能力，尤其在皮肤和肠道等组织的损伤修复中表现出色。研究表明，γδT细胞可以通过分泌生长因子如KGF和IGF-1，促进上皮细胞的增殖与分化。有望应用于抗衰老和组织再生医学领域。

   

   自身免疫疾病中的双重作用

   在自身免疫疾病如类风湿关节炎和系统性红斑狼疮中，γδT细胞显示出双重作用。在某些疾病中，γδT细胞表现出保护作用，而在其他情况下则可能促进炎症反应。因此，γδT细胞在自身免疫性疾病中的应用仍需进一步研究以明确其具体作用机制。

   γδT细胞的优势与挑战

   优势

   • 广谱抗肿瘤：与其他免疫细胞不同，γδT细胞对肿瘤的识别不依赖于单一抗原，因此能够对多种肿瘤类型产生广泛的杀伤效果。

   • 高效安全：临床研究表明，γδT细胞治疗几乎没有移植物抗宿主反应，也不易引发细胞因子风暴，使其在安全性上具有显著优势。

   • 对肿瘤微环境的适应性：γδT细胞在低氧低糖的肿瘤微环境中仍能保持活性，适应性极强，适合用作异体细胞疗法。

   

   挑战

   • 亚群复杂性：γδT细胞中存在不同亚型，如Vδ1和Vδ2亚型，功能各异，可能在某些情况下被肿瘤微环境“策反”，如何在临床上精确扩增特定亚型仍是一大难题。

   • 细胞扩增与制备：γδT细胞在体外扩增的难度较高，需要高度专业化的实验室条件，这对其大规模临床应用提出了挑战。

   未来展望

   

   随着γδT细胞在免疫治疗领域中地位的日益提升，其在肿瘤、感染性疾病和自身免疫性疾病治疗中的应用前景十分广阔。进一步的基础研究与临床试验将有助于揭示γδT细胞的更多功能与潜力，推动γδT细胞疗法向个体化、精准化方向发展。例如，γδT细胞在癌症治疗中的独特优势包括非MHC限制性识别、广泛的肿瘤识别能力以及多重作用机制。此外，γδT细胞在感染性疾病中的作用也逐渐被认识，其能够快速响应多种病原体感染。在自身免疫性疾病中，γδT细胞的不同亚型可能发挥不同的作用，这为治疗提供了新的思路。期待γδT细胞能够为更多患者带来新的希望，成为免疫治疗领域的下一个“顶流”。

   结论

   γδT细胞作为一种独特而强大的免疫细胞，在抗肿瘤、抗感染和免疫调节方面展现出巨大的潜力。其在免疫治疗中的独特优势包括广谱抗肿瘤活性、高效安全性和对肿瘤微环境的适应性。尽管在大规模应用上仍面临一定的挑战，如亚群复杂性和体外扩增难度，但随着研究的不断深入，γδT细胞有望为医学界提供新的治疗思路。特别是在当前癌症免疫治疗的瓶颈期，γδT细胞或许能够带来革命性的突破。