你能想象吗？身体里的免疫细胞竟然能被改造成 “抗癌特种兵”！嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法，就干了这么一件酷事儿！它属于过继性 T 细胞疗法这个 “免疫治疗大家族”，概念早在 20 世纪 80 年代就诞生啦，是以色列科学家 Eshhar 等人的 “脑洞结晶”。简单来说，就是把抗体识别抗原的那部分和 T 细胞受体连在一起，让 T 细胞秒变 “火眼金睛”，专门盯着肿瘤细胞一顿猛揍！

经过好几代技术的 “升级打怪”，CAR T 细胞变得越来越厉害。最开始只有单一信号，现在已经进化到多信号共刺激，还能自己分泌细胞因子来给自己 “加油打气”。如今，它已经是治疗血液系统恶性肿瘤的 “得力战将”，在实体瘤治疗领域也崭露头角，潜力无限。

1.1 过继性 T 细胞疗法：免疫细胞的 “特训计划”

过继性 T 细胞疗法（Adoptive T - cell therapy, ACT），就是利用患者自身的 T 细胞来对抗恶性肿瘤，这就像是把患者体内的免疫小兵拉出来特训，让它们变得更强，然后再送回身体里去打坏蛋。

ACT 的核心步骤就像一场有趣的 “细胞游戏”：先把患者体内的 T 细胞分离出来，放到体外这个 “训练营” 里进行扩增、基因改造或者激活，让它们的抗肿瘤能力 “蹭蹭” 上涨，最后再把这些 “超级 T 细胞” 回输到患者体内。ACT 主要有以下几种 “秘密武器”：

• 肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）：从肿瘤组织里 “揪” 出来的 T 细胞，在体外扩增后再杀回肿瘤组织，就像一群熟悉敌人老巢的特种兵。

• 嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T 细胞）：通过基因工程技术给 T 细胞装上一个 “导航系统”（CAR），让它能精准识别肿瘤细胞表面的抗原，然后发动攻击。

• 转基因肿瘤特异性 T 细胞受体 T 细胞（TCR T 细胞）：给 T 细胞进行基因改造，让它表达能特异性识别肿瘤抗原的 TCR，就像给 T 细胞配上了一把专属的 “杀敌利刃”。

1.2 CAR T 细胞的原理：小小细胞，大大能量

1.2.1 结构：CAR 的 “豪华装备”

嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）可是个厉害的 “人工小能手”，它是通过基因工程把不同受体的结构域组合在一起形成的。CAR 主要有以下几个 “豪华装备”：

• 细胞外抗原识别域：通常来自单克隆抗体的单链可变片段（scFv），它能像一个超级探测器，不用借助 MHC 就能识别肿瘤细胞表面的抗原。很多肿瘤细胞会通过下调 MHC I 类分子来 “躲猫猫”，逃避人体免疫系统的监视，而 CAR T 细胞的这个非限制性识别能力就完美解决了这个问题。

• 铰链区：连接抗原识别域和跨膜域，就像一个灵活的关节，为 CAR 的表达和抗原结合功能提供了足够的灵活性。铰链区的长度还会影响免疫突触的形成，而免疫突触可是 CAR T 细胞发挥功能的关键，所以铰链区的作用不容小觑。

• 跨膜区：把 CAR 稳稳地锚定在细胞膜上，它的序列通常来自 CD4、CD8 或 CD28 等分子。跨膜区的结构会影响 CAR 的二聚化，而二聚化又和信号传导有关，所以跨膜区也是 CAR T 细胞功能的重要 “调节者”。

• 细胞内信号传导区：这里面包含 CD3ζ 链和共刺激信号域（如 CD28、4 - 1BB 等）。CD3ζ 链上有三个免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAMs），一旦被磷酸化，就会像吹响了战斗的号角，招募激酶并启动 TCR 信号传导级联反应。共刺激信号域则通过 PI3K/Akt、MAPK 等信号通路，影响 T 细胞的激活、细胞毒性、增殖、持久性、代谢活性和细胞因子分泌等功能，就像给 T 细胞的战斗能力加上了各种 “增益 buff”。

1.2.2 CAR 信号传导：细胞内的 “信号接力赛”

CAR T 细胞的激活机制和 TCR 信号传导有点像，就像一场细胞内的 “信号接力赛”。当 CAR 的抗原识别域和靶抗原结合时，CAR 就会发生多聚化，开始模拟 TCR 信号传导。CD3ζ 链上的 ITAMs 被 Src 家族激酶 LCK 磷酸化后，就会招募 ZAP70 等下游信号分子，接着激活 LAT、PLC - γ 等信号通路，最后导致 NFκB、AP - 1 和 NFAT 等转录因子被激活，这场 “接力赛” 就完成了。

不过，CAR 信号传导和 TCR 信号传导也有不同之处。在 CAR 信号传导中，CD28 和 4 - 1BB 等共刺激信号域的激活方式存在差异。CD28 信号域的激活依赖于 LCK，而 4 - 1BB 信号域和 LCK 的结合比较弱。这种差异导致了两种 CAR T 细胞在早期激活信号强度、细胞因子分泌、细胞毒性功能和持久性等方面表现不同，就像两个选手虽然都在跑接力赛，但速度和耐力不太一样。

1.2.3 作用机制：CAR T 细胞的 “抗癌三十六计”

CAR T 细胞发挥抗肿瘤作用的方式可不少，就像有 “抗癌三十六计”：

• 直接细胞毒性：CAR T 细胞识别并结合靶细胞后，就像一个勇敢的战士，通过释放穿孔素和颗粒酶（如颗粒酶 B）诱导靶细胞凋亡。此外，它还能通过 Fas - FasL 轴介导靶细胞死亡，这可是它的 “秘密杀招”。

• 细胞因子分泌：CAR T 细胞激活后会像一个勤劳的小蜜蜂，分泌多种细胞因子，如 TNF - α、IFN - γ、IL - 2 和 IL - 6 等。这些细胞因子不仅能增强 CAR T 细胞自身的抗肿瘤活性，还能激活和招募其他免疫细胞（如 NK 细胞、B 细胞和巨噬细胞）一起参与抗肿瘤反应，就像在战场上召唤了一群援军。不过，细胞因子分泌太多也会带来麻烦，可能导致细胞因子释放综合征（CRS）等严重的不良反应，就像援军太多把战场搞乱了。

• 间接抗肿瘤作用：CD4+ CAR T 细胞通过分泌 IFN - γ 等细胞因子激活巨噬细胞，让巨噬细胞的吞噬功能大增，还能上调肿瘤细胞表面的 MHC I 类分子表达，让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现。此外，IFN - γ 还能上调肿瘤细胞表面的 Fas 受体表达，增强 CAR T 细胞通过 Fas - FasL 介导的细胞毒性作用，这就像是给敌人设了一个 “双重陷阱”。

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