取代传统CAR-T？ mRNA细胞疗法进展大盘点
mRNA体外细胞疗法，最快进展：2b期临床研究中达到了主要终点。
mRNA体内原位细胞疗法，有望在2024年进入临床阶段。
mRNA体外细胞疗法
为了解决传统基于DNA的CAR-T细胞疗法的局限性，一种新型的mRNA体外细胞细胞疗法应运而生。这种疗法采用mRNA而不是DNA来对T细胞进行改造，从而绕开了DNA整合可能导致的基因组不稳定性和引发肿瘤的风险。此外，患者也不需要事先经过耗竭淋巴细胞的预处理化疗，大大提升了治疗的便捷性和安全性。
Cartesian Therapeutics开发Descartes-08是目前全球进展最快的mRNA体外细胞疗法。Descartes-08是一种针对B细胞成熟抗原(BCMA)的mRNA CAR-T产品候选药物，已获得美国FDA的再生医学先进疗法(RMAT)认定和孤儿药认定，用于治疗重症肌无力(MG)。
7月2日，Cartesian宣布Descartes-08在针对MG的2b期研究中达到了主要终点，针对SLE患者的2期开放标签试验(NCT06038474)完成首次给药。同日，Cartesian还宣布签订了一份证券购买协议，通过私人投资公开股权（“PIPE”）融资约1.30亿美元。
国内进展最快的mRNA体外细胞疗法来自石药集团。6月25日，石药集团宣布其采用mRNA-LNP技术研制的CAR-T细胞注射液(SYS6020)已获得中国国家药品监督管理局的临床试验批准。
SYS6020利用LNP-mRNA技术在体外转染T细胞，使细胞表达出能够特异性识别BCMA抗原的CAR，从而精准靶向并消灭BCMA阳性细胞，实现治疗多发性骨髓瘤的目的。根据ClinicalTrials.gov网站信息，SYS6020的临床试验计划在武汉协和医院进行，试验编号为NCT06359509，目前该试验尚未开始招募受试者。这是一项多中心的I期临床试验，旨在评估BCMA CART细胞治疗对于化疗无效或复发的BCMA阳性多发性骨髓瘤患者的疗效，并确定其推荐剂量。
mRNA体内原位细胞疗法
2022年1月，Capstan Therapeutics创始团队在《science》杂志发表重磅封面文章“CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury”。该研究采用抗体偶联脂质体(Ab-LNPs)装载嵌合抗原受体(CAR)编码的mRNA，靶向递送至小鼠体内T细胞，在原位生成CAR-T细胞，定向清除心脏成纤维细胞，从而逆转纤维化进程，改善心脏功能。
Capstan Therapeutics无疑是mRNA 体内原位细胞疗法的领头羊之一。在2023年11月召开的癌症免疫治疗学会年会（SITC）上， Capstan表示已成功利用LNP递送mRNA在人源化的小鼠体内制造出了CAR-T细胞。这些在体内生成的CAR-T细胞根除了小鼠体内的原代B细胞和白血病细胞。2024 年 3 月 20 日，Capstan宣布成功完成1.75亿美元的B轮融资，用于推进体内mRNA CAR-T候选药物CPTX2309在自身免疫性疾病中的早期临床概念验证，并进一步开发Capstan的tLNP产品线。
Capstan tLNP技术平台
mRNA 体内原位细胞疗法的另一位领头羊是Myeloid Therapeutics。2023年5月，Myeloid宣布已完成7300万美元的融资，获得资金将用于支持在研疗法MT-101和MT-302的开发。MT-302是一款潜在“first-in-class“靶向TROP2的mRNA CAR-M疗法。它使用脂质纳米颗粒（LNPs）在髓系细胞中特异性表达TROP2靶向嵌合抗原受体（CAR）。这款在研疗法即将进入1/2期临床试验，治疗肿瘤表达TROP2的实体瘤患者。
而在mRNA体外细胞疗法处于遥遥领先地位的Cartesian Therapeutics，其研发管线中也悄然出现了一种尚未公开的mRNA体内原位细胞疗法。
国际领先的CAR-M细胞疗法开发公司 Carisma Therapeutics 的处境则不是那么好。2022年1月，mRNA疫苗巨头 Moderna 向 Carisma 公司支付了4500万美元现金预付款和3500万元投资款，双方将合作开发基于LNP-mRNA的体内CAR-M细胞疗法。但4月1日Carisma宣布裁员37%，并放弃了处于1期临床阶段的CAR-M细胞疗法CT-0508的进一步开发，还暂停了一项临床前CAR-单核细胞疗法CT-1119的开发。此次调整后，Carisma 公司将CAR-单核细胞疗法CT-0525、与 Moderna 公司合作开发的体内CAR-M细胞疗法作为公司接下来的优先开发项目。
mRNA体内原位CAR-T疗法省去了从患者体内分离细胞、在体外进行工程化改造的繁琐过程，使用过程不需要化疗预处理，没有基因整合和诱发癌症风险，且在临床使用方面有望成为一种现货型通用疗法，为患者提供与现有的个体化细胞疗法同等的获益。
目前，国内企业在基于mRNA的体内原位细胞疗法领域的发展势头强劲，数量正逐渐增加。根据星耀研究院统计，许多传统细胞治疗公司如博先吉、先博生物、来恩生物都开始利用mRNA开发CAR-T/TCR-T；而专注于mRNA递送系统研发的企业，如百替生物、星锐医药、长星生物、科锐迈德等，也在积极布局并构建基于mRNA-LNP体内原位CAR疗法的研发管线。
2023年12月国家生物药技术创新中心细胞疗法“揭榜挂帅”技术攻关立项目名单公示，星锐医药“新型mRNA-LNP靶向递送技术在原位CAR-T和TCR-T疗法中的应用”成功入选为“重大项目”。百替生物“mRNA递送技术实现体内原位MSLN CAR-T生成用于三阴性乳腺癌治疗的应用研究”入选“创新项目”。2024年3月长星生物宣布与楷拓生物签署战略合作协议，开展基于非阳离子脂质递送系统的In vivo CAR-T疗法前沿技术合作。
总结
mRNA体内原位细胞疗法是一项前沿技术，尽管我国在这一领域起步较晚，与国际先进水平存在差距。然而，随着国内biotech公司的不懈努力和创新，我们有望在不久的将来在这一新兴技术领域取得突破，并在国际上占有一席之地。
